DNA編碼化合物庫兼容反應開發

DNA編碼化合物庫技術最重要的優勢在于能夠以低成本、高效率的方式對巨量化合物進行篩選。因而，庫分子的結構多樣性是DNA編碼化合物庫的關鍵性質之一。DNA編碼化合物庫是按照裂分-混合的方式對大量砌塊化合物（building block, BB）按照組合化學的方式在水相體系中進行合成組裝。因此，砌塊化合物的多樣性和DNA兼容反應的是類藥庫分子多樣性的基礎 (RSC Adv., 2021, 11, 2359-2376）。近些年，成都先導在DNA編碼化合物庫合成技術的拓展方面取得了積極進展，已建成數百個用于DNA編碼化合物庫合成的反應工具包。

• DNA相容的成鍵化學開發

成鍵化學，一直以來是藥物化學的核心內容之一。然而，由于受DNA穩定性和溶解性的限制，許多化學反應難以應用于DEL的合成，即DNA兼容性問題。成都先導成功開發出數百個DNA可兼容的成鍵化學反應，如C-C鍵、C-N鍵、C-O鍵、C-S鍵的構建。

近些年來，鑒于溫和的反應條件、廣泛的底物范圍等優點，可見光氧化還原催化反應已成為有機合成化學中不可或缺的手段。借助可見光氧化還原催化，成都先導的研發團隊實現了DNA相容的C-H活化、烯烴加成、交叉偶聯等多種成鍵方式，并發表于多個知名期刊 （Org. Lett. 2020, 22, 2908–2913）。

• DNA相容的官能團轉化

DNA相容的官能團轉化能夠極大的豐富多官能團取代底物的類型，擴充底物結構的多樣性和降低砌塊的成本。目前，成都先導已經建立起多種官能團相互轉化的反應集合，通過有限的商業可得砌塊化合物，經官能團轉化反應拓展得到眾多商業有限可得化合物，實現更為廣泛的化學轉化類型。

• On-DNA核心結構的構建

在過去的十年里，成都先導在DNA相容的核心骨架結構的構建中取得非常大的進展，如C3-烷基化吲哚 (Org. Lett. 2019, 21, 6633–6637)、2-胺基苯并咪唑(Org. Lett. 2020, 22, 1290–1294)、吲唑酮 (Org. Lett. 2020, 22, 16, 6277–6282)、多取代嘧啶 (Chem Asian J. 2020, 15, 1–6) 等藥物化學特征結構。

• DEL合成化學的展望

目前，新一代的DNA編碼化合物技術正在逐步發展，如OBOC、RASS (reverse adsorption to solid support)等，進一步擴大DNA編碼化合物庫的應用場景。DNA編碼化合物庫技術在新穎先導化合物的發現方面已經展現出非常大的應用潛力和前景，未來在新分子類型的產生以及產生模式上有相當廣闊的發展空間。