靶向蛋白降解平臺

人類基因編碼的蛋白中，大約有30,000多種參與生物學功能，然而可成藥的靶點只占據其中很少的一部分。探索不可成藥靶點作為藥物研發領域一個非常挑戰的科學謎題，引起了廣泛關注。新興技術例如靶向蛋白降解技術，將極大地促進該領域的發展。蛋白降解通過捕獲細胞自身的泛素化蛋白酶系統來降解靶點蛋白(POI)，從而調控蛋白水平，而非像傳統藥物那樣通過抑制靶點蛋白的功能來實現其藥物作用。為加速蛋白降解分子發現的過程，成都先導借助于DNA編碼化合物庫技術，識別具有親和力的小分子配體，且DNA標簽的連接位點可用于linker的連接。結合多種生物化學和生物物理實驗驗證，成都先導的靶向蛋白降解平臺將服務于以蛋白降解為調節機制的創新藥研發。靶向蛋白降解平臺（TPDP）包括以下能力：

POI配體識別

DEL化合物通過共價連接DNA標簽，與靶向蛋白降解嵌合體分子具有相似的分子結構特征。

DEL篩選篩選是一種基于親和力的篩選，能夠識別功能性和非功能性蛋白的小分子配體。分子的結合力一般在nM到uM之間。

DEL篩選是配體發現的高效而經濟的途徑。

成都先導已篩選過41種靶點類型，包括蛋白-蛋白相互作用、連接酶、轉錄因子及其他種類的挑戰型靶點。

E3連接酶及其配體

目前已知大約有600多種不同的在E3連接酶家族成員。然而只有非常有限的E3連接酶被用于蛋白降解，如CRBN、VHL、MDM2、cIAP等。

成都先導致力于識別新型E3連接酶，來拓展可被利用的E3連接酶空間，進而為內部和外部的蛋白降解新藥研發項目提供解決方案。

Linker優化

雙功能蛋白降解分子研究需要進行大量的工作來優化linker。尋找能到達到最優降解效果的分子存在很多未知，如配體分子的選擇、linker的連接位點、linker的種類及長度等，導致優化的過程非常耗時。為縮短這一過程，成都先導研發了兩種不同的方法，分別針對兩種不同的應用場景。

組合化學方法

組合化學方法適用于E3連接酶及其配體均未知。首先通過DEL篩選識別最佳的POI配體（linker連接位點已知），再通過與不同的E3連接酶及其配體分子組合合成降解分子混合物，其中每一種降解分子混合物共用同一種linker。三元復合物實驗驗證之后，將會再次合成幾種最優linker與POI配體及E3連接酶配體的組合，來識別最優的E3連接酶配體。最后，將根據三元復合物實驗的結果，合成蛋白降解分子，并經過如western blot等降解實驗的驗證來最終提名候選蛋白降解分子。

DEL方法

DEL方法適用于POI 和E3 連接酶的配體都已知。根據配體的信息，基于不同POI –linker–E3 連接酶配體組合的定向DEL庫將會被構建出來，用于POI和E3 連接酶共同篩選，來識別能夠形成三元復合物的候選降解劑分子。